İstanbul'un fethi sonrasında şehri terk eden Bizanslı yöneticiler ve tüccarları 1454 yılında Fatih Sultan Mehmed Han kente geri çağırdı.
Fatih Sultan Mehmed Han çağrıyı bir fermanla resmi hale getirerek, Ortodoksların haklarını kayda geçirdi. İstanbul'u terk eden Bizanslılar gruplar halinde şehre dönüş sağladı.
Fener Rum Lisesi, Fatih Sultan Mehmed'in fermanı doğrultusunda 1454 yılında kuruldu ve Osmanlı döneminde sağlanan çeşitli fırsatlar neticesinde birçok yönetici, baş tercüman, din görevlisi ve patrik yetiştirdi.
Gennadios ile Fatih Sultan Mehmed arasında yapılan anlaşmanın ardından Fener sınırlarında kurulan okul zaman içerisinde önemli bir eğitim merkezi haline geldi. 1861 yılından sonra okul klasik eğitim veren bir liseye dönüştü.
Günümüzdeki bina, mimar Dimadis tarafından 1881 yılında Fener sırtlarında yüksek bir tepeye inşa edildi.
